Что такое иммуноглобулины и зачем они нужны

зложена на разныеЧеловеческий иммунитет – это сложная многоступенчатая система защиты организма от вредоносного воздействия извне (вирусов, бактерий, аллергенов, грибков). Не существует одного органа, который бы отвечал за иммунную защиту. Эта функция возложена на разные органы иммунной системы: начиная с лимфатических узлов до кишечника и заканчивая белковыми веществами – иммуноглобулинами.

Общая характеристика иммуноглобулинов

Иммуноглобулины (Ig), или антитела, представляют собой гликопротеины, имеющие в своем составе центры специфического нековалентного связывания антигена, основанного на принципе комплементарности. Существуют растворимые формы иммуноглобулинов, которые и называют антителами, и мембранные формы иммуноглобулинов, составляющие основу В-клеточных рецепторов на поверхности В-лимфоцитов. Иммуноглобулины содержатся в крови и в некоторых секреторных жидкостях и вырабатываются как ответ на контакт с антигенами, например, бактериями или вирусами. Иногда иммуноглобулины продуцируются после контакта с собственными тканями организма, называемыми аутоантигенами.

Дефицит или избыток антител может быть признаком различных патологий, поэтому определение их количества в крови является важной частью при диагностике многих заболеваний. Кроме того, современные достижения в биомедицине позволяют использовать синтетические антитела в лечении некоторых заболеваний.

Структура антител

Иммуноглобулины – это симметричные Y-образные молекулы, состоящие из двух тяжелых длинных (Н) и двух коротких легких (L). цепей, которые соединены друг с другом либо дисульфидными (SS), либо водородными связями. Каждая молекула иммуноглобулина содержит не менее двух идентичных Н-цепей. Тяжелые цепи иммуноглобулинов разных классов состоят из четырех или пяти доменов и обозначаются буквами греческого алфавита соответственно латинской аббревиатуре класса. Принадлежность антитела к конкретному классу и подклассу называют изотипом, который обозначается по типу тяжелой цепи.
Легкие цепи построены из двух доменов. В их составе обязательно находится два вида доменов – вариабельный (V – variable) и константный (С-coпstaпt). Иммуноглобулины, продуцируемые разными клонами плазматических клеток, имеют разные по аминокислотной последовательности вариабельные домены. Константные домены сходны или очень близки для каждого изотипа иммуноглобулина. Вариабельные домены являются N-концевыми. В составе легкой цепи N-концевой домен является вариабельным (VL), С-концевой домен – константным (CL). Тяжелые цепи имеют один вариабельный (N-концевой) домен (Vн) и несколько константных доменов. Легкие и тяжелые цепи иммуноглобулинов гликозилированы.

Иными словами, каждое антитело подходит к антигену по принципу ключа и замка, а при соединении образуют иммунные комплексы. Но также антитела способны проявлять гибкость чужеродных агентов, благодаря чему с легкостью адаптироваться к различным антигенам. Однако эта способность иммуноглобулинов иногда провоцирует у человека перекрестные аллергические реакции – когда иммунитет человека с аллергией не может различать аллергены. Например, человек с аллергией на цветочную пыльцу вследствие “ошибки” иммуноглобулинов может также реагировать на сырые фрукты и овощи.

Разновидности иммуноглобулинов

В человеческом организме иммуноглобулины представлены в двух формах:

• растворимые (продуцируются плазматическими клетками);
• связанные с наружной мембраной B-лимфоцитов, они же – рецепторные антитела.

Кроме того, существуют разные классы и подклассы (изотопы) иммуноглобулинов. Они различаются по своим биологическим особенностям, структуре и нацеленности на «мишени». На основе различий в структуре тяжелых цепей было выделено несколько классов антител. Каждый из них отличается функциями и ответными реакциями.

У плацентарных млекопитающих, и в том числе человека, было идентифицировано 5 основных классов антител: IgA, IgD, IgE, IgG и IgM. В человеческой крови содержатся только три из них – IgA, IgG и IgM. Но остальные, по мнению специалистов, являются не менее полезными для поддержания иммунной системы. Все они различаются между собой по типу тяжелой цепи. К примеру, для молекул IgG свойственны гамма-цепи, IgM имеют мю-цепи, IgA – альфа-цепи, IgE отличаются наличием цепей типа эпсилон, а IgD – обладатели дельта-цепей. Эти различия позволяют иммуноглобулинам участвовать в различных типах и на разных стадиях иммунных ответов.

Кроме основных классов иммуноглобулинов существует несколько подклассов. Разница между ними основана на незначительных отличиях в типе тяжелых цепей каждого класса. В человеческом организме встречаются 4 подкласса антител. Нумерация соответствует порядку уменьшения их концентрации в сыворотке. Так, антитела IgG и IgA дополнительно группируют на подклассы IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, а также IgA1 и IgA2.

Большинство антител (IgG, IgD, IgE) в организме представлены в форме мономера (одной молекулы). Исключение составляет антитела класса А, которые также встречается в форме димера, и IgМ, образующий форму снежинки (пентамер).

Характеристика разных классов иммуноглобулинов

Класс IgA

Около 15% антител, содержащихся в организме здорового человека, это иммуноглобулины класса IgA, которые разделяются на два подкласса IgA – IgA1 и IgA2. Они различаются молекулярной массой тяжелых цепей и концентрацией в сыворотке, где IgA представлен в основном как мономер, с молекулярной массой 160 кДа. В секреторных жидкостях иммуноглобулины присутствуют в виде димера, образованных двумя мономерами, их содержание составляет 10-15% от общего количества сывороточных иммуноглобулинов. Димерные иммуноглобулины присутствуют в большинстве секреторных жидкостей, включая слизистые оболочки дыхательных и мочеполовых путей, ЖКТ, а также слюну, слезы, молозиво и молоко у женщин. Поскольку IgA присутствует на слизистых оболочках пищеварительной системы, где он может подвергаться воздействию ферментов, в его составе есть специальный компонент, который защищает молекулу от преждевременного разрушения.

Иммуноглобулины класса A, как правило, не являются специфическими с точки зрения «подстраивания» под специфический антиген. Обычно антитела из этой группы присутствуют в уязвимых местах организма или на участках, где микробы могут легко проникнуть внутрь. Иммуноглобулины класса A обеспечивают местный гуморальный иммунитет. Это связано с их свойствами предотвращать проникновение патогенов через эпителиальные поверхности, благодаря присутствию IgA в секрете слизистых оболочек (слюна, слезы) он защищает организм от некоторых локальных инфекций.

Основная функция иммуноглобулинов этого класса состоит не в разрушении антигенов, а в предотвращении проникновения инфекционных агентов в систему кровообращения. Сами по себе IgA не способны самостоятельно разрушать бактерии, поэтому они всегда работают вместе с лизоцимами – ферментами, которые также присутствуют в секреторных жидкостях и могут разрушать бактерии.

Нарушения концентрации иммуноглобулинов класса IgA в организме способствуют его восприимчивости к инфекционным заболеваниям дыхательных путей и мочеполовой системы, в том числе нефропатии. Лица, с недостаточностью IgA, более склонны к аутоиммунным расстройствам, таким как ревматоидный артрит, волчанка, аллергия и астма.

К снижению содержания IgA могут привести разные заболевания, среди которых – гонорея. Бактерии, вызывающие гонорею, продуцируют фермент, который расщепляет IgA на две части: Fc и Fab фрагменты. Что интересно, Fab все еще может находить опасные для организма бактерии, но без взаимодействия с Fc он не способен противостоять им.

Класс IgD

Иммуноглобулины класса D в организме человека представлены в очень маленьком количестве и составляют примерно 0,2% от всех антител. Известно, что IgD прикрепляется к поверхности некоторых В-лимфоцитов как рецептор В-клеток. Тем не менее его функции в человеческом организме на сегодня до конца еще не изучены. Предполагается, что именно IgD является причиной аллергии на пенициллин, а также он может участвовать в запуске аутоиммунных реакций.

Класс IgE

Иммуноглобулин IgE в норме составляет не более 0.1% от общего количества сывороточных иммуноглобулинов. Более 90% синтезируемого плазматическими клетками IgE секретируется в слизистых экзосекретах желудочно-кишечного тракта. Биологическая функция заключается в защите от внеклеточных паразитов, хотя она полностью не выяснена, и резкое увеличение количества IgE является патогенетическим признаком при аллергических реакциях.

Иммуноглобулины этой группы связываются с поверхностью базофилов и тучных клеток. Дальше к ним присоединяется антиген, что в свою очередь ведет к выбросу в кровоток вазоактивных аминов и развитию IgE-зависимой аллергической реакции по следующему механизму.

Различные антигены, такие как пыльца, ядовитые вещества, споры грибов, пылевые клещи или перхоть домашних животных связываются с IgE и запускают высвобождение гепарина, гистамина, протеолитических ферментов, лейкотриенов и цитокинов. Это ведет к расширению сосудов и повышению их проницаемости, что способствует проникновению чужеродных агентов в капилляры, а затем и в ближайшие ткани, вследствие чего развиваются характерные для аллергической реакции симптомы. Однако, большинство типичных аллергических реакций в виде чихания, кашля, слезотечения и повышенного выделения слизи способствует выведению из организма оставшихся аллергенов.

Исследования показали, что такие расстройства, как астма, ринит, экзема, крапивница и дерматит вызывают повышение уровня IgE. Антитела Е-типа также активно продуцируются в ответ на присутствие в организме гельминтов, персистирующих инфекций (герпесвирусы, атипичные микроорганизмы) и некоторых членистоногих (например, вшей). Кроме того, IgE играет косвенную роль в иммунном ответе, стимулируя другие иммунные компоненты. Также он может защищать поверхности слизистых оболочек, вызывая, в случае опасности, воспалительные реакции.

Патологически низкий уровень антител класса IgE может возникать на фоне редкого генетического заболевания, сопровождающегося нарушением координации мышц (атаксия телеангиэктазия).

Класс IgG

Иммуноглобулины класса G являются доминирующими в человеческом организме. На их долю приходится 75% всех антител. Частично это связано с длительным периодом полураспада: от 7 до 23 дней (зависимо от подкласса). Кроме того, они могут сохраняться в крови в течение нескольких десятков лет после контакта с антигеном.

Существуют 4 подкласса IgG:

1. IgG1 составляет от 60 до 65% от общего количества иммуноглобулина этого класса. Его дефицит обычно является признаком гипогаммаглобулинемии (дефицит плазматических клеток).
2. IgG2 – второй по распространенности изотоп, составляет 20-25% от общего количества IgG. «Взрослые» концентрации антитела обычно появляются к 6-7-летнему возрасту. Дефицит IgG2 связывают с рецидивирующими инфекциями дыхательных путей.
3. IgG3 занимает от 5 до 10% от общего IgG. Играет основную роль в иммунных реакциях против белковых или полипептидных антигенов.
4. IgG4 составляет до 4% в общей доле IgG. Раньше IgG4 связывали только с пищевой аллергией, но недавние исследования показали, что повышение IgG4 в сыворотке отмечается у пациентов, страдающих склерозирующим панкреатитом, холангитом и интерстициальной пневмонией. Тем не менее точная роль IgG4 до сих пор неизвестна.

IgG играет ключевую роль в гуморальном иммунном ответе. Это основной иммуноглобулин, содержащийся в крови, а также в лимфатической, спинномозговой и брюшной жидкостях. Способность оставаться в организме в течение длительного времени делает его наиболее полезным антителом для пассивной иммунизации. Это единственное антитело, способное проникать через плаценту матери и попадать в кровообращение плода, обеспечивая послеродовую защиту новорожденного в течение первых месяцев его жизни.

Главные функции IgG:

• усиление фагоцитоза в макрофагах и нейтрофилах;
• нейтрализация токсинов;
• инактивация вирусов;
• уничтожение бактерий.

Класс IgM

IgM – это самый важный представитель семейства человеческих иммуноглобулинов, хотя он и отличается весьма коротким периодом полураспада – около 5 дней.

Иммуноглобулины класса IgM в общей доле сывороточных антител в человеческом организме составляют примерно 10-13%. Они участвуют в первичных иммунных реакциях и обладает выраженной антибактериальной активностью, способностью связывать комплемент, не проникают через плацентарный барьер. Первыми синтезируются в ответ на антигенную стимуляцию организма. Наиболее ранние антитела относятся к иммуноглобулинам класса М, что нередко используется в диагностике инфекционных заболеваний. Они же первыми появляются в процессе онтогенеза и филогенеза.

Повышение уровня IgM можно расценивать как признак недавно перенесенной инфекции или присутствия в организме антигена. На мембране В-лимфоцитов присутствует мономерная форма IgM, выполняющая функцию основной составляющей В-клеточного рецептора.

Роль иммуноглобулинов в организме

Антитела являются частью гуморального иммунного ответа и действуют очень специфично, так как всегда направлены против определенного антигена.

Задача любого антитела в организме человека – участвовать в иммунных реакциях. Иммуноглобулины обладают способностью образовывать иммунные комплексы с молекулами антигена, активировать систему комплемента (комплекс белков, содержащихся в крови, необходимых для защиты организма от чужеродных агентов) и вызывать воспаления. Все эти действия направлены на нейтрализацию антигена и безопасное удаление его из организма.

Вследствие различных структурных свойств разные классы антител могут выполнять специализированные функции:

• нейтрализовать паразитов (IgE);
• нейтрализовать микроорганизмы (IgM, IgG);
• защищать от повторных заболеваний, таких как эпидемический паротит (IgG);
• защищать слизистые оболочки (IgA);
• участвовать в синтезе лимфоцитов (IgD);
• защищать плод (IgG) и новорожденного малыша (IgA).

Антитела и иммунологическая память

Иммунный ответ делится на первичный и вторичный. Первичный ответ проявляется во время первого контакта с антигеном, после чего организм сначала вырабатывает иммуноглобулины класса IgM, которые затем замещаются более специфическими и стабильными антителами IgG.

Вторичный иммунный ответ возникает при повторном контакте с тем же антигеном. Он интенсивнее первичного, концентрация антител достигает более высоких уровней, чем в первый раз.

Такой эффект обусловлен иммунологической памятью, которая опосредована В-имфоцитами. Это долгоживущие клетки которые вступают в контакт с антигеном, начинают очень интенсивно делиться и продуцировать специфические антитела.

Как определяется количество антител

Антитела составляют от 12% до 18% сывороточных белков. Количества отдельных белковых фракций, в лабораторных условиях определяется на основании протеинограмм.

Тест на антитела методом иммуноферментного анализа (ИФА), как правило, проводится с венозной кровью (позволяет определить количество иммуноглобулинов класса IgM, IgG, IgE, IgA). Кроме того, определить количество антитела класса IgA можно путем биохимического исследования слюны или кала человека – методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). В отдельных ситуациях тест может быть проведен с использованием другого материала, например спинномозговой жидкости.

Если в крови пациента диагностировано критическое повышение некоторых иммуноглобулинов, говорят о гипергаммаглобулинемии. Как правило, у таких пациентов чрезмерно повышаются антитела класса IgM, при этом остальные остаются в дефиците.

На фоне патологического повышения некоторых антител могут развиваться разные заболевания, в том числе:

• острые и хронические воспаления;
• паразитарные, бактериальные, вирусные или грибковые заболевания;
• аутоиммунные болезни;
• цирроз печени;
• саркоидоз;
• СПИД.

Патологически низкое количество антител в сыворотке может возникать на фоне:

• врожденных генетически расстройств;
• приема некоторых противомалярийных, цитостатических, глюкокортикоидных препаратов;
• недоедания;
• инфекции, в том числе ВИЧ;
• онкологических заболеваний;
• нефротического синдрома;
• обширных ожогов;
• тяжелой диареи.

Иммуноглобулины и вакцинация

Антитела играют ключевую роль в развитии иммунитета после вакцинации. В результате контакта с антигеном, содержащимся в вакцине, иммунная система вырабатывает антитела. Сначала менее стойкий и специфический IgM, а затем более стойкий IgG. Например, во время вакцинации против вируса гепатита В, вакцину вводят трижды с определенным интервалом между прививками. Это позволяет создать стойкий иммунитет к болезни. Эффективность такой вакцинации определяется изменением в организме количества антител IgG.

Антитела в медицине

Благодаря развитию биохимии, молекулярной биологии и медицины, в наше время стало возможным синтезировать иммуноглобулины в лабораторных условиях (как правило, антитела класса IgG). Такие антитела называются моноклональными, так как они происходят из клона одной клетки и работают против определенного антигена.

Сегодня моноклональные иммуноглобулины используют для лечения разных заболеваний. Впервые эта методика была применена в 1981 году для лечения лимфомы. А уже в 1984 году изобретатели моноклональных антигенов – немецкий биолог Георг Келер и британский иммунолог Сезар Мильштейн – получили Нобелевскую премию.

В современной медицине моноклональные антитела применяют для:

• уничтожения раковых клеток;
• ингибирования отдельных клеток иммунной системы после трансплантации органов (позволяет предотвратить отторжение пересаженного органа);
• подавления иммунных реакций при аутоиммунных заболеваниях.

Сводная характеристика иммуноглобулинов:

	IgA	IgD	IgE	IgG	IgM
Молекулярная масса (дальтоны)	320 000	180 000	200 000	150 000	900 000
Тип цепи	Альфа	Дельта	Эпсилон	Гамма	Мю
Концентрация в сыворотке	1-4 мг/мл	0-0,4 мг/мл	10-400 мг/мл	10-16 мг/мл	0,5-2 мг/мл
Процент от общего содержания иммуноглобулинов	15%	0,2%	0,002%	75%	12%
Распространение	Внутрисосудистое и в секреторных жидкостях	Поверхность лимфоцитов	Базофилы и тучные клетки в слюне и выделениях из носа	Внутри- и внесосудистое	Преимущественно внутрисосудистое
Функция	Защита слизистых оболочек	Неизвестно	Защита от паразитов	Вторичный иммунный ответ	Первичный иммунный ответ

Иммунный ответ на каждый отдельный антиген включает продукцию множества молекул антител, синтезируемых разными плазматическими клетками, и имеющих разное строение активного центра и изотип. Вследствие различий в строении активных центров образующиеся антитела имеют различную специфичность и аффинность.